مرسدس‑بنز کلاس‑اس نسل W220 که در سال ۱۹۹۸ به بازار معرفی شد، نمادی از تحول طراحی و فناوری در سدان‌های لوکس آلمانی بود. مهندسان دایملر با کاهش وزن نسبت به نسل پیشین (W140) و بهره‌گیری از بدنه‌ای آیرودینامیک‌تر، توانستند کارایی سوخت و چابکی خودرو را ارتقا دهند؛ در عین حال ابعاد کابین همچنان جادار و مجلل باقی ماند. طراحی بیرونی با خطوط نرم‌تر، چراغ‌های جلو به شکل قطره و حذف گوشه‌های تیز، تصویری مدرن و کم‌استهلاک از نظر بصری ارائه کرد که در زمان خود جسورانه محسوب می‌شد.

درون کابین W220، زبان طراحی تازه‌ای شکل گرفت که تلفیقی از چرم باکیفیت، چوب طبیعی و فناوری دیجیتال بود. برای نخستین بار در کلاس‑اس، نمایشگر مرکزی رنگی برای سامانه COMAND، صندلی‌های چندکاناله با ماساژور اختیاری و سیستم تهویه مطبوع چهارناحیه‌ای عرضه شد. ویژگی‌های ایمنی پیشرو مانند ایربگ‌های جانبی پرده‌ای، کنترل پایداری الکترونیکی (ESP) به‌روزرسانی‌شده و ترمزهای تطبیقی‌ مبتنی بر حسگر، استانداردهای جدیدی در سگمنت خودروهای لوکس به وجود آورد.

پیشرانه‌های متنوع شش، هشت و دوازده سیلندر بنزینی و دیزل، قدرتی از ۱۹۷ تا ۶۱۲ اسب‌بخار (در نسخه S65 AMG 2006) فراهم می‌کردند و با جعبه‌دندهٔ پنج‌سرعتهٔ خودکار یا هفت‌سرعتهٔ 7G‑Tronic جفت می‌شدند. سامانه تعلیق بادی AIRMATIC و در برخی نسخه‌ها تعلیق هیدرولیکی فعال (Active Body Control) سواری‌ای نرم اما کنترل‌شده فراهم می‌ساخت. در مجموع، W220 پلی میان تجمل سنتی مرسدس و رویکرد فناورانهٔ قرن بیست‌ویکم بود و مسیر تکامل کلاس‑اس را برای نسل‌های بعدی هموار کرد.